EWSR1::CREM重排的腹腔内恶性上皮样肿瘤是一种新兴肿瘤，迄今为止仅有少数文献对其进行描述。本文报告了两例这种高度侵袭性肿瘤的新病例，主要累及腹膜表面。其中 28 岁女性患者（病例1）表现为广泛弥漫性腹膜病变伴 4 cm盆腔肿块，53 岁女性患者（病例2）表现为 10 cm腹腔肿块，浸润胃并伴有多发肝转移。这两例肿瘤均以上皮样形态为主，核多形性轻微。其中一例还伴有梭形细胞和横纹肌样细胞群。两例肿瘤均对泛细胞角蛋白、EMA和CD99呈免疫反应阳性，对MUC4、孕激素受体、雌激素受体、泛NTRK和突触素呈不同程度阳性。这种具有误导性的组织学和免疫表型扩大了鉴别诊断范围配资台平台官网，并强调了RNA测序在诊断准确性以及因此在恰当治疗方案中的关键作用。
背 景
EWSR1基因是软组织肉瘤中最常发生重排的基因。除了已知的融合伴侣外，EWSR1还与CREB家族转录因子成员形成融合，包括CREB1、ATF1和CREM基因。其中，EWSR1::CREB1和EWSR1::ATF1是特征最明确的融合，驱动多种间叶源性、神经外胚层源性和上皮源性肿瘤的发病机制。相比之下，环磷酸腺苷反应元件调节剂（CREM）是CREB家族转录因子的新发现成员，其相关融合相对未被探索。实际上，EWSR1::CREM基因融合是由EWSR1的反式激活域与CREM的碱性亮氨酸拉链DNA结合域融合形成。该融合已在多种上皮源性和间叶源性肿瘤中被报道，包括黏液样血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH）、儿童非黏液样颅内血管瘤样纤维组织细胞瘤、软组织透明细胞肉瘤（CCS）以及涎腺透明细胞玻璃样变癌。此外，仅有少数伴EWSR1::CREM融合的原发性肺、胃和颅内黏液样间叶源性肿瘤病例被描述。重要的是，尽管CREM融合似乎最常见，但EWSR1基因与ATF1或CREB1基因伴侣的融合可产生遗传学上不同但形态学和表型相似的肿瘤。
展开剩余90%最近，Argani及其同事描述了一种明显好发于腹腔的侵袭性恶性上皮样肿瘤，该肿瘤携带EWSR1::CREM融合。随后又有 6 篇文献发表，完善了该病变的组织学和表型（总结于表1）。这些肿瘤可累及人群广泛，主要累及腹膜表面和/或内脏器官。它们表现为上皮样形态，有时混杂有横纹肌样或梭形细胞，无明显核多形性。它们对细胞角蛋白（CK）和/或上皮膜抗原（EMA）呈免疫反应阳性，并可共表达WT1蛋白、抑制素和神经内分泌标志物。本文报告该新兴实体的两例额外病例，以增进临床对EWSR1::CREM重排肿瘤的认识。
▲表1 总结了所有先前报道的EWSR1::CREM重排的腹腔内肿瘤，并提供了详细的临床、病理、免疫组织化学和分子学发现
病 例
临床病史
病例1：患者女，28 岁，无恶性肿瘤病史，产后晚期出现腹水。计算机断层扫描显示右髂窝有一个4 cm肿块，无实质器官受累或远处转移。探查性腹腔镜检查发现整个腹腔内散在多个大小不等的病变。患者接受了新辅助化疗联合激素治疗，之后行肿瘤细胞减灭术，包括扩大腹膜切除术、大网膜切除术、脾切除术、双侧附件切除术以及右半结肠切除术+阑尾切除术，并辅以辅助腹部放疗。9 个月后，患者出现腹膜复发。在帕博利珠单抗免疫治疗期间疾病进展。不幸的是，患者在初始诊断后 22 个月因多发腹膜和胸腔转移死亡。
病例2：患者女，53 岁，既往有乳腺癌病史且长期缓解，近期有深静脉血栓病史并接受抗凝剂治疗，因黑便和呕血就诊。诊断性胃镜检查显示胃底有一个大的溃疡性黏膜下病变。随后的计算机断层扫描证实存在一个边界不清的 10 cm腹腔肿块，浸润胃壁，伴有多发肝内结节和胃小弯淋巴结肿大。患者接受了新辅助化疗，并获得部分临床缓解。然而，6 个月后，在口服维持治疗期间，患者复发并出现肺栓塞。遂启动姑息性止血胃放疗和酪氨酸激酶抑制剂系统治疗。不幸的是，患者状况恶化，在初始诊断 16 个月后死亡。
病理结果
组织学检查显示，两例肿瘤均具有高度相似的形态学特征。
病例1的腹膜种植灶治疗前手术活检标本显示，肿瘤细胞丰富，由黏附性差的中等大小细胞片状排列构成，其间有纤维透明基质（图1A）。肿瘤细胞主要为双嗜性或透明胞质，核呈轻度不规则的圆形至卵圆形（图1B）。局灶区可见横纹肌样和梭形细胞群（图1C）。肿瘤核分裂活性低（4 个核分裂象/10 个高倍视野），伴局灶性点状坏死。治疗后手术标本检查显示对新辅助化疗反应轻微。肿瘤呈多种生长方式，包括大量在浆膜表面蔓延的假乳头状病变（图1D）、多个大网膜结节（图1E），以及一个 4 cm大小的浸润大肠壁的肿块。与治疗前活检相比，肿瘤呈弥漫性或假结节状结构（图1F），上皮样形态更明显（图1G-H）。
▲图1 EWSR1::CREM重排的腹腔内恶性上皮样肿瘤的形态学特征
病例2中，肿瘤细胞主要浸润胃黏膜下层和固有层（图1I）。细胞呈上皮样，胞质边界不清，中等量嗜酸性胞质，核呈轻度异型的圆形至卵圆形深染核（图1J）。核分裂活性低（3 个核分裂象/10 个高倍视野），亦可见局灶性点状坏死。
免疫组化结果显示（图2A），两例肿瘤均强表达CD99，泛细胞角蛋白（AE1/AE3）和EMA呈异质性阳性，CK7和CK20阴性。此外，病例1弥漫强表达MUC4，泛NTRK中度阳性；病例2 NTRK胞质免疫反应不明确，MUC4阴性。两例肿瘤的阴性标志物包括（表1）：甲状腺转录因子1（TTF1）、配对盒基因8（PAX8）、甲胎蛋白（AFP）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（desmin）、H-钙调蛋白结合蛋白（H-caldesmon）、肌分化因子1（MyoD1）、肌细胞生成素（myogenin）、CD34、CD31、ERG转录因子（ERG）、CD117、DOG1蛋白（DOG1）、CD45、高迁移率族蛋白A2（HMGA2）、鼠双微体2（MDM2）、S100蛋白（S100）、HMB45、SOX10、钙视网膜蛋白（calretinin）、WT1蛋白（WT1）、GATA结合蛋白3（GATA-3）、NKX2.2、NKX3.1、SALL4、MNF116、SS18-SSX融合蛋白（SS18-SSX）、TFE3转录因子（TFE3）、NUT癌蛋白1（NUT1）和信号转导和转录激活因子6（STAT6）。此外，病例1局灶表达p63、BCOR、HBME1和突触素，嗜铬粒蛋白A均阴性。病例2间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白阳性。
▲图2 免疫组化和分子检测结果
病例1中 70% 的肿瘤细胞表达雌激素受体（ER），病例2中少于 2% 的细胞表达ER。相反，孕激素受体（PR）仅在病例2中 30% 的肿瘤细胞中阳性。最后，两例均保留视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）、INI1、BRG1和错配修复（MMR）蛋白的表达。
分子结果
两例肿瘤中，异常的免疫表型均促使研究人员进行分子检测。病例2中，荧光原位杂交（FISH）显示EWSR1基因存在不平衡易位（图2B）。遗憾的是，由于活检材料不足，未能明确融合伴侣基因，该肿瘤被报告为尤因肉瘤（ES）家族的恶性小圆细胞肿瘤。仅通过对新活检样本进行RNA测序才明确诊断，结果显示EWSR1（外显子10）与CREM（外显子6）基因存在特异性融合（图2C）。然而，在诊断时，腹腔内恶性上皮样肿瘤尚未被描述，因此患者按转移性ES进行治疗。相反，病例1直接进行了RNA测序，检测到EWSR1（外显子16）与CREM（外显子6）基因融合。
讨 论
本文报告了两例新兴的EWSR1::CREM重排腹腔内恶性上皮样肿瘤新病例。鉴于其意外的部位、上皮样形态和混乱的（多表型）免疫表型，这是一种特别具有挑战性的诊断，这些特征导致了广泛的鉴别诊断范围。其中最重要的是携带EWSR1/FUS（FET）基因与CREB家族转录因子成员（CREM/CREB1/ATF1）重排的腹腔内肉瘤，例如血管瘤样纤维组织细胞瘤（AFH）、原发性腹膜上皮样间皮瘤、恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（MGNET）以及可主要累及胃肠道的肌腱和腱膜透明细胞肉瘤（CCS）。所有这些病变均为新兴实体，由于它们共享多种形态学、免疫组织化学和遗传学特征（详见表2），关于其性质的争论仍在进行中。
▲表2 EWSR1::CREM重排肿瘤的主要鉴别诊断及详细标准总结
由于AFH与EWSR1::CREM融合肿瘤在组织学和异常免疫表型上存在显著重叠（表2），因此必须首先排除AFH，这导致难以区分两者，尤其是在小活检样本上。此外，相似的遗传通路也增加了对未归类为AFH的FET::CREB融合肿瘤的误诊风险。事实上，区分两者至关重要，以便为患者提供适当的治疗和随访护理，因为其他FET::CREB重排肿瘤似乎比AFH表现出更强的侵袭性。
与先前报道的病例（表1）不同，本文患者肿瘤中未观察到AFH的组织学三联征，即充满血液的假血管瘤样囊性间隙、淋巴浆细胞性外周套袖和纤维性假包膜。然而，它们在肿瘤周边含有界限清楚的成熟肿瘤内三级淋巴结构（TLSs）（图3）。TLSs是异位形成的B细胞滤泡、滤泡树突状细胞（DCs）以及CD4+和CD8+ T细胞的聚集物，其含有丰富的高内皮微静脉（HEV）网络，允许淋巴细胞进入肿瘤。越来越多的证据表明，TLS不仅是癌，也是软组织肉瘤（STSs）中免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的良好预测性生物标志物，因为携带肿瘤内TLSs的晚期STS表现出更好的生存率和对帕博利珠单抗更高的反应率。不幸的是，我们的患者对免疫治疗未显示显著反应并死亡。然而应注意的是，帕博利珠单抗是在疾病非常晚期作为姑息治疗开始使用的，关于免疫治疗疗效的明确结论需要更多病例。
▲图3 病例1的组织学检测结果
其他重要的鉴别诊断包括恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（MGNET）和肌腱与腱膜透明细胞肉瘤（CSS），后者在罕见情况下可主要累及胃肠道。尽管目前仍在争论这两种肿瘤是独立实体还是具有不同分化程度的同一肿瘤，但它们均与EWSR1::CREM重排肿瘤存在一定的形态学和免疫表型相似性（表2）。这些肿瘤均以均一的上皮样肿瘤细胞为主，胞质透明度不一，有时混杂梭形细胞，呈巢状和实性结构。然而，我们的肿瘤缺乏破骨细胞样多核巨细胞以及MGNET诊断所必需的S100和SOX10强表达。另一方面，黑色素细胞分化标志物缺失（HMB45、MelanA和酪氨酸酶阴性）、S100阴性以及上皮标志物表达，有助于我们排除胃肠道部位CSS的诊断。最后，MGNET和CSS中EWSR1与ATF1或CREB1基因（而非CREM基因）重排的分子学证实可进行最终鉴别。
与大多数先前报道的病例一致，我们的肿瘤均为WT1和钙视网膜蛋白阴性。事实上，这一点尤为重要，因为腹腔病变中上皮样肿瘤细胞共表达WT1、钙视网膜蛋白和细胞角蛋白会提示上皮样间皮瘤的可能。这些病理实体之间的重叠可能更为显著，因为一小部分BAP1保留的上皮样间皮瘤可能存在EWSR1与ATF1作为融合伴侣基因的重排。在此类情况下，间皮标志物无弥漫性免疫反应阳性以及特异性EWSR1::CREM融合的存在，均不支持这种上皮样间皮瘤的独特分子亚型。
我们的其中一例肿瘤弥漫性表达MUC4。已有研究报道部分腹腔内EWSR1::CREM重排肿瘤存在不同程度的MUC4免疫反应阳性。事实上，MUC4免疫反应阳性对于排除可发生于腹腔的硬化性上皮样纤维肉瘤（SEF）至关重要。然而，与我们的肿瘤不同，SEF通常CK阴性，且存在特异性EWSR1/FUS::CREB3L2或CREB3L1融合。低分化胃腺癌也可过表达MUC4，但它们不存在特异性EWSR1::CREM融合。此外，本文一例肿瘤呈现不完全神经内分泌表型，这使研究人员能够迅速排除上皮样间皮瘤和神经内分泌肿瘤的诊断。
据研究人员所知，本文首次报道了EWSR1::CREM重排肿瘤中激素受体的表达。这使我们对其中一名患者采用激素治疗联合化疗，但治疗反应轻微。因此，内分泌治疗在这些肿瘤中的获益仍需更多临床病例来确定。鉴于腹腔病变中激素受体与CK共表达，还排除了高级别浆液性癌，因为该肿瘤缺乏高级别浆液性癌特征性的明显核多形性、高核分裂活性、WT1和PAX8弥漫性染色以及P53突变谱。
原发性胃肠道外间质瘤（EGIST）也应排除，因为其在罕见情况下可发生于肠系膜、大网膜和腹膜后。此外，与EWSR1::CREM融合肿瘤类似，EGIST也以上皮样形态为主（表2），仅凭形态学难以区分两者。然而，GIST标志物CD117（c-kit）、DOG1和CD34的表达以及PDGFRA或CKIT基因突变的存在能可靠区分这两种实体。
此外，鉴于原发于腹膜部位、常见EWSR1基因重排、多表型分化和侵袭性行为，EWSR1::CREM融合肿瘤的鉴别诊断还可包括促纤维增生性小圆细胞肿瘤（DSRCT）和内脏部位的骨外尤因肉瘤（ES）。尽管这些实体之间存在一定的临床病理重叠，但DSRCT和ES均以小圆细胞形态为主，而非上皮样细胞群（详见表2）。此外，DSRCT中EWSR1的伴侣基因为WT1，ES中最常见为FLI1或ERG基因，而非CREM基因。
在此背景下，值得注意的是，最初仅在经典ES中验证的标准化疗方案已被外推至具有非ETS融合伴侣的EWSR1重排肿瘤患者。一些先前的病例和本文一例肿瘤最初即被如此解读和治疗。类似地，另一名患者按DSRCT进行了类似治疗，但未获得显著临床改善。因此，特异性融合转录本的遗传学证实对于避免误诊以及进一步完善每种EWSR1重排肿瘤的治疗方案至关重要。
尽管CIC::DUX4重排肉瘤是另一种有时发生于腹部且弥漫性表达CD99的未分化小圆细胞肉瘤，但在小活检样本上与EWSR1::CREM融合肿瘤的鉴别可能困难，因为部分病例可表现为以梭形细胞、上皮样细胞和横纹肌样细胞形态为主。然而，它们通常具有更明显的细胞多形性、融合性地图状坏死区、活跃的核分裂活性，免疫组化几乎持续表达DUX4和ETV4，并存在有助于确诊的特异性融合。
总之，随着知识的积累，显而易见的是，EWSR1/FUS基因与不同伴侣基因CREM/CREB1/ATF1的融合可产生形态学和表型相似但生物学行为不同的肿瘤。我们的病例扩展了这些罕见肿瘤的谱系，并强调了RNA测序在准确诊断及区分其众多组织学模拟病变中的关键作用。本文还证实了该肿瘤具有显著的治疗抵抗性和不良预后。尽管如此，仍需进一步表征其特定的临床病理和形态学特征以及详细的治疗方案，以完善这些高度侵袭性肿瘤的治疗策略。
实体瘤1560基因融合RNA检测（NGS方法学）项目，可检测EWSR1::CREM融合在内超过1560种已知和未知融合变异，预测可能获益的治疗方案，同时辅助诊断。
基因
参考文献：
Rusidzé M配资台平台官网, Poumeaud F, Akiki B, Valentin T, Ferron G, Ducassou A, Pissaloux D, Evrard S, Brousset P, Le Guellec S, Rochaix P. EWSR1::CREM rearranged intra-abdominal malignant epithelioid neoplasm: two new cases of an emerging entity with clinicopathological characteristics and histological pitfalls. Virchows Arch. 2025 Jan 31. doi: 10.1007/s00428-025-04034-4. Epub ahead of print. PMID: 39888444.
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